作为CDK9抑止剂的代替的杂-联芳基化合物及其用处_kbcdk9

夜夜南宁  9天前
0

  该专利手艺材料仅供钻研查看手艺能否侵权等消息,商用须得到专利权人授权。该专利全数权力属于诺瓦提斯公司,未经诺瓦提斯公司许可,私行商用是侵权举动。若是您想采办此专利、得到贸易授权和手艺竞争,请接洽【客服】

  本申请要求于2011年1月28日提交的美国姑且申请No.61/437,100的优先权的好处,其内容通过援用并入本文。

  对新型医治剂的寻找近几年来极大地受助于对与疾病有关的酶和其他生物分子的布局的更好的领会。曾经成为普遍钻研对象的一类主要的酶是卵白激酶。

  良多疾病与由上述卵白激酶-介导的事务触发的非常细胞应对有关。这些疾病包罗但不限于本身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、反常反映和哮喘、阿尔茨海默病、病毒性疾病和激素有关疾病。因而,为寻找作为医治剂无效的卵白激酶抑止剂,在药物化学中曾经付出了大量勤奋。

  细胞周期卵白依赖性激酶(CDK)复合体是一类为感乐趣靶点的激酶。这些复合体包罗至多一个催化(CDK自身)和调理(细胞周期卵白)亚基。细胞周期调理的一些更主要复合体蕴含细胞周期卵白A(CDK1-也称为cdc2,和CDK2)、细胞周期卵白B1-B3(CDK1)和细胞周期卵白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期卵白E(CDK2)。这些复合体中的每一个均参与细胞周期的特定阶段。别的,CDK7、8和9涉及转录的调理。

  CDK的活性通过与其它卵白的短暂缔合和通过其细胞内定位的转变而在翻译后被调控。肿瘤产生与CDK及其调控物的基因转变和失控慎密有关,这表白CDK的抑止剂可用于抗癌医治。现实上,晚期的一些成果表白变异细胞和一般细胞在其对比方细胞周期卵白A/CDK2的必要方面有差别,这可能研制没有用通例细胞毒性药和细胞抑止药所察看到的正常宿主毒性的新抗肿瘤药。尽管与细胞周期相关的CDK的抑止明显与比方肿瘤学使用明白相关,可是对付RNA聚合酶-调控性CDK的抑止也可与癌症顺应症高度有关。

  小分子CDK抑止剂也可用于医治心血管病症如再狭小和动脉粥样软化和由非常细胞增殖所致的其他血管病症。细胞周期卵白依赖性激酶抑止剂卵白的过表达抑止气囊血管成形术后的血管滑润肌增殖和内膜增生。并且,嘌呤CDK2抑止剂CVT-313(Ki=95nM)使得大鼠新内膜构成的抑止大于80%。

  CDK抑止剂可用于医治由各类传染性物质、包罗真菌、原活泼物寄生虫比方恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)以及DNA和RNA病毒惹起的疾病。比方,对付病毒复制而言在被纯真疱疹病毒(HSV)传染后必要细胞周期卵白依赖性激酶(Schang L.M.等人,J.Virol.1998;72:5626)而且CDK同系物已知在酵母中起主要感化。

  CDK在嗜中性粒细胞介导的炎症中是主要的而且CDK抑止剂推进植物模子中的炎症的处理(Rossi,A.G.等人,Nature Med.2006,12:1056)。因而,CDK抑止剂、包罗CDK9抑止剂可用作抗炎剂。

  取舍性CDK抑止剂可用于改善各类本身免疫性疾病的效应。慢性炎性疾病类风湿性关节炎的特性在于滑膜组织增生;对滑膜组织增殖的抑止应使炎症减至最小且防止关节粉碎。在关节炎的大鼠模子中,关节肿胀通过用表达CDK抑止剂卵白p16的腺病毒医治而遭到显著抑止。CDK抑止剂对包罗银屑病(特性在于角质构成细胞增殖)、肾小球肾炎、慢性炎症和狼疮的其他细胞增殖病症是无效的。

  某些CDK抑止剂按照它们抑止一般未转化细胞的细胞周期历程的威力而可用作化学庇护剂(Chen,等人J.Natl.Cancer Institute,2000;92:1999-2008)。在利用细胞毒性剂之前用CDK抑止剂对癌症患者进行预医治,可削减凡是与化疗有关的副感化。通过取舍性CDK抑止剂的感化,庇护一般增殖组织免受细胞毒性感化。

回复 0  
游客  现在